I FATTI
Diversi casi sono stati segnalati nel mondo di trombosi atipica per caratteristiche e sede dopo vaccinazione anti Covid-19 con vaccini a vettore virale, Vaxzevria (Astra Zeneca) e, ultimamente, Janssen Covid-19 (Johnson & Johnson). Un certo numero ha avuto esito infausto. La caratteristica che risalta maggiormente è che le trombosi si presentano con concomitante piastrinopenia o trombocitopenia (diminuzione del numero di piastrine nel sangue) e possibili conseguenti emorragie, con un quadro finale di Coagulazione Intravasale Disseminata (CID) fatale. Le sedi insolite sono rappresentate per lo più dai seni venosi cerebrali, e da vasi dell’addome quali la vena splenica.
Globalmente questi casi sono molto rari, con incidenza valutata in 4 /milione e 1 decesso su un milione di somministrazioni. Tutti i casi si sono manifestati dopo la prima somministrazione, anche perché il numero di doppie somministrazioni è ancora minoritario. La maggior parte è stata osservata in donne di età <50 anni.
Il 7 aprile 2021 l’ente di controllo europeo sui farmaci, EMA, ha dichiarato “probabile” il collegamento tra trombosi e somministrazione del vaccino, e che queste “possono essere considerate come effetto collaterale molto raro di Vaxzevria”. Il 13 aprile 2021, negli USA, l’agenzia di controllo FDA ha raccomandato di sospendere l’uso del vaccino Janssen COVID-19 J&J,dopo le segnalazioni di eventi trombotici successivi alla somministrazione in 6 pazienti.
Lo stop arriva nel momento in cui negli USA sono già state somministrate 6,8 milioni di dosi del vaccino J & J.
COMPOSIZIONE DEI VACCINI A VETTORE VIRALE
VAXZEVRIA (ASTRA ZENECA) è costituito da un Adenovirus dello scimpanzé, non patogeno per l’uomo, il cui genoma è stato modificato per codificare la proteina S (Spike) del Covid-19.
JANSSEN COVID-19 (JOHNSON & JOHNSON) è analogo, ma il vettore è un Adenovirus dell’uomo.
In entrambe i casi il virus non si replica all’interno delle cellule dell’ospite vaccinato, cioè non dà malattia.
IPOTESI CAUSALE
Un comune denominatore di tutti i casi è la presenza nel sangue di alti titoli di anticorpi diretti contro complessi molecolari contenenti il Fattore Piastrinico 4 (PF4), una delle diverse proteine dei granuli delle piastrine che modulano la cascata coagulativa, esattamente come si rileva nella Trombocitopenia Indotta da Eparina (HIT). In alcuni soggetti trattati con eparina, questa, che ha una carica elettrica negativa, si combina con il PF4 carico positivamente, formando dei complessi molecolari che il sistema immunitario riconosce come “estranei”: conseguentemente, produce degli anticorpi contro di essi. Il legame dell’anticorpo all’eparina–/PF4+ genera un immunocomplesso che attiva le piastrine, causando la loro aggregazione massiccia e la diminuzione del loro numero. Questi soggetti sviluppano, nel giro di qualche giorno, una trombocitopenia grave, un’aumentata frequenza di eventi trombotici ed emorragici (CID). Quindi l’ipotesi ritenuta più probabile nella vaccinazione è che si formi un complesso molecolare tra PF4 e vaccino, con conseguente stimolo del sistema immunitario.
È noto che gli adenovirus in generale si legano alle piastrine e ne causano l’attivazione, ma si ritiene improbabile che la quantità di adenovirus in 500 microlitri di vaccino, somministrato un paio di settimane prima, sia in grado di produrre l’attivazione delle piastrine riscontrata in questi pazienti. Verosimilmente è il DNA libero del vaccino, anch’esso carico negativamente come l’eparina, a legare il PF4 positivo. Tale DNA libero potrebbe provenire dalla rottura di alcune delle particelle adenovirali, presenti in numero di circa 50 miliardi nella dose iniettata.
È stato proposto che queste complicazioni post-vaccinali siano considerate una variante della Trombocitemia AutoImmune Indotta da Eparina (HIT) e la condizione patologica sia chiamata Trombocitemia Trombotica Vaccino-Indotta (VITT). Tuttavia, ci sono delle differenze: la HIT colpisce a tutte le età >3 mesi, sebbene sia rara nei bambini; le donne sono colpite poco di più rispetto agli uomini, e le sedi dei trombi non sono altrettanto insolite. Non sono stati identificati al momento specifici fattori di rischio.
DOMANDE CHE ATTENDONO UNA RISPOSTA
- La VITT è esclusiva dei vaccini a vettore virale, e quindi anche di CanSino, Sputnik V, e altri finora non in uso in Europa? Fino ad oggi non è stata osservata con i vaccini a mRNA Comirnaty (Pfizer) e Moderna, in cui i vettori sono nanoparticelle lipidiche.
- Quale ruolo gioca il forte stimolo infiammatorio della vaccinazione o una cross-reazione diretta del vaccino con il PF4 e le piastrine nella formazione di autoanticorpi anti-piastrine?
- Perché le sedi trombotiche sono così atipiche?
- Sono dovute alla localizzazione dell’antigene o a fattori vascolari?
- Perché questo forte sbilanciamento sulle età più giovani e sulle donne?
- Ci sono condizioni cliniche pregresse o fattori genetici o condizioni fisio/patologiche che permettano di individuare le persone a rischio?
- Qual è il rischio della seconda dose?
- Come si può curare? Dati limitati suggeriscono che l’infusione endovenosa di immunoglobuline e cortisonici ad alte dosi possono migliorare il livello delle piastrine, nel giro di qualche giorno, limitando il rischio di trasformazione emorragica
CONCLUSIONI
La prevalenza molto bassa di questa complicanza della vaccinazione, per quanto grave, comporta un rischio marginale rispetto al beneficio di non contrarre COVID-19, condizione che di per sé può dare trombosi multiple, che ha una mortalità fino al 3 % e potenziali sequele invalidanti.
I medici e i cittadini devono essere consapevoli che esiste una eventualità, sia pure estremamente rara, di complicanze trombotiche associate al vaccino, che si manifestano entro 5-20 giorni dalla somministrazione, in modo da vigilare sulla comparsa di sintomi sospetti quali: respiro frequente, dolore al petto, gonfiore alle gambe, dolore addominale persistente, problemi neurologici come mal di testa persistente o visione offuscata, piccole petecchie (macchie rosse) sulla pelle.
Ulteriori studi diranno se possono essere identificati gruppi di popolazione (per età, sesso, caratteristiche fisio/patologiche) ai quali somministrare un tipo di vaccino piuttosto che un altro e come effettuare una attenta sorveglianza per questa rara, potenziale complicazione.
Riferimenti
Greinacher A. et al.: Thrombotic Thrombocytopenia after ChAdOx1 nCov-19 Vaccination. NEJM, 9 Aprile 2021 https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2104840
Cines D.B., Bussel J.B.: SARS-CoV-2 Vaccine–Induced Immune Thrombotic Thrombocytopenia. NEJM, 16 Aprile 2021. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMe2106315