Tocilizumab è efficace nella terapia di COVID-19 grave?
In tutto il mondo più di 20 milioni di persone sono state infettate SARS-CoV-2, con un numero di decessi globale che ha superato 800.000. Nei casi più gravi il virus provoca distruzione delle cellule epiteliali alveolari, attivazione del sistema immunitario innato e disregolazione della risposta immunitarie adattiva, con rilascio di sostanze favorenti l’infiammazione (“tempesta di citochine”), probabilmente determinante nella progressione verso l’insufficienza respiratoria e multiorgano.
Tocilizumab, un anticorpo monoclonale ricombinante ad azione contro il recettore dell’interleuchina (IL) -6, è stato proposto come potenziale terapia per la sindrome da “tempesta di citochine” associata a polmonite grave da COVID-19. Risultati preliminari di uno studio francese avrebbero infatti dimostrato una riduzione della mortalità e della necessità di ventilazione meccanica in pazienti trattati con questo farmaco.
Che tipo di studio è stato condotto?
Data l’urgenza di valutare potenziali approcci terapeutici, e pur comprendendone i limiti, Biran e collaboratori hanno avviato, all’interno della rete Hackensack Meridian Health (NJ,USA), studi osservazionali su tocilizumab (off-label) in pazienti ricoverati in unità di terapia intensiva. E’ stato creato un database, utilizzando un sistema di cartelle cliniche elettroniche integrato: l’obiettivo era confrontare l’andamento clinico di pazienti con COVID-19 in terapia intensiva che avevano ricevuto tocilizumab verso coloro che non l’avevano ricevuto. Come endpoint primario si è considerata la mortalità ospedale – correlata.
Quali risultati e considerazioni derivano dallo studio?
- Tra il 1 ° marzo e il 22 aprile 2020, su 3438 pazienti con diagnosi di COVID-19, sono stati selezionati 764 pazienti con ricovero in terapia intensiva. Si è osservato che l’assunzione di tocilizumab è associata a riduzione della mortalità ospedale – correlata, sia in coloro che necessitano di solo supporto in terapia intensiva che in pazienti ventilati. Tale risultato è particolarmente evidente in soggetti di età =< 65 anni. Tocilizumab sembrerebbe pertanto efficace nel ridurre la risposta immunitaria aberrante dell’ospite, responsabile del danno polmonare e multiorgano.
- Uguale efficacia si è osservata in un sottogruppo di pazienti con elevati valori basali di Proteina C Reattiva (PCR). L’associazione tra elevate concentrazioni di PCR (=> 15 mg/dL), tocilizumab e sopravvivenza globale evidenzia la necessità di somministrare il farmaco quando COVID-19 sta progredendo verso uno grave stato infiammatorio. A sostegno di ciò sta la graduale riduzione nel tempo di questo marcatore di flogosi, osservata solo nei soggetti in terapia.
- Tocilizumab è stato somministrato il giorno del ricovero in terapia intensiva (o dopo una mediana di 9 giorni dall’inizio dei sintomi auto-riferiti): sarebbe importante verificare se la somministrazione anticipata (al momento del ricovero ospedaliero) migliori i risultati e, di conseguenza, riduca l’uso complessivo di risorse.
- Non si è osservato aumento di infezioni batteriche (batteriemia secondaria) in soggetti trattati con tocilizumab: l’incidenza è stata del 17% nei pazienti in terapia e del 13% in quelli “non in terapia”.
I risultati possono essere considerati definitivi?
Quello descritto è uno studio osservazionale, e la reale efficacia di tocilizumab deve essere confermata da studi più sofisticati. Risposte definitive saranno fornite dallo studio multinazionale di fase 3 randomizzato, e controllato con placebo, attualmente in corso (A Study to Evaluate the Safety and Efficacy of Tocilizumab in Patients With Severe COVID-19 Pneumonia (COVACTA) https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04320615).
Studi osservazionali forniscono utili intuizioni iniziali su strategie di cura, ma la scelta di chi trattare è spesso basata sul giudizio del clinico, più che sull’assegnazione casuale; inoltre, non tiene conto di fattori di rischio noti o sconosciuti. Tali inferenze causali possono tuttavia essere mitigate utilizzando idonei metodi statistici.
Riferimenti
Biran N et al. Tocilizumab among patients with COVID-19 in the intensive care unit: a multicentre observational study. The Lancet August 14, 2020 https://doi.org/10.1016/S2665-9913(20)30277-0